有關「緊急使用授權」和「三期臨床實驗」 高龍榮＠報呱 20210605

【縛雞之見】
The vaccine-related issues are hot these days, yet the subjects are unfamiliar to us.  That is why we have to read broadly to establish our concepts and cognitions.  We inevitably tend to mix up some irrelevant matters such as habit, emotion, the art of languages, politics before that happens.
Like all issues do, we are supposed to shift our interim ideas before the final answer pops up.  Broadly reading without prejudice, preconceptions, bias might be the effective way to reduce these risks.
However, the people who are educated to chase simple answers, quick answer, or fix answer, but not solid inference, will be extremely uncomfortable during the process.

疫苗議題，對我們是陌生的，所以在逐漸定的過程中，我們常會與其他不相關因素攪在一起，如習慣、情緒。
與所有議題一樣，我們也會在建立概念過程中會出現偏好與偏好移動的現象。廣泛閱讀，可以減少我們產生偏見。
對習慣追求答案、簡單答案，或固定答案者，可能不習慣這類建立概念的程序。

有關「緊急使用授權」和「三期臨床實驗」    高龍榮＠報呱 20210605

最近有很多有關疫苗緊急使用授權（EUA）和三期臨床實驗的說法，但是有一些說法不一定正確。我在美國嬌生（Johnson & Johnson）藥廠從事 20 年的新藥發展。這一年來我一直在深入研究武漢肺炎（嚴重特殊傳染性肺炎，COVID-19）疫苗的發展跟核准的標準，我想我可以在此跟大家分享一些歐美的經驗。希望這些資料可以讓台灣社會更了解 COVID-19 疫苗的安全性、有效性和疫苗發展的一些過程。

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緊急使用授權新藥或疫苗需要三期臨床試驗的結果，但是「並不需要」完成三期的臨床實驗。美國食品暨藥物管理局（FDA）有一些規定適用在緊急核准的疫苗，這些規定比較重要的幾點如下：

1. 測試的疫苗需要在動物實驗上證明有抗體的產生，也需要證明疫苗的效用和安全性。
2. 測試的疫苗需要在人體一期的臨床實驗證明他的安全性。
3. 測試的疫苗需要在人體的二／三期臨床實驗上證明他的有效性和安全性。
4. 三期臨床實驗一定要是隨機、雙盲、有對照組的臨床試驗。
5. 測試的疫苗至少要有兩個月的疫苗安全性觀察期。
6. 三期臨床實驗至少要有五個對照組的志願者產生 COVID-19 病毒引起的重病。

緊急使用授權疫苗並不需要完成三期的臨床試驗，但是在期中檢查的時候應該要有 150 個自願者有感染 COVID-19 病毒。因為 COVID-19 病毒的感染率相對的不高，但比流感高，所以整個三期臨床實驗需要三到四萬的自願參與者，只有這麼多的志願者參與三期的臨床實驗，才能證明測試的疫苗在統計上的有效性。

一般發展新藥需要 10 到 15 年，發展疫苗也需要至少 5 年，單是三期臨床部分也需要兩三年才能完成，所以現在所有緊急核准的疫苗都還沒有完成三期臨床實驗。現在核准的疫苗都只有經過剛超過一年的動物跟人體實驗，很多可能的長期副作用還沒辦法在短期內了解。

台灣面臨的困境

由於台灣的 COVID-19 病患很少、感染率又很低，要在台灣做 COVID-19 疫苗的三期臨床實驗是不可能的。那台灣要怎麼樣做才有可能核准測試的疫苗呢？我覺得一個可能性就是到國外去做三期臨床實驗，但是這個臨床實驗是非常的昂貴，而且失敗的可能性也很高。

另外一個方式就是現在很多人在考慮的用二期臨床實驗的結果來緊急核准測試疫苗。我覺得這個方式是可行的，當然也會有人認為這個作法是不科學的。不過有鑒於我們對新冠病毒的了解和跟現在疫苗發展的策略，用二期臨床實驗的結果應該可以來緊急核准測試疫苗，我的看法是這樣的：

現在新創的疫苗都是用「突刺蛋白」（spike protein，又稱 s 蛋白）來做它的抗原，我們現在對於用突刺蛋白作抗原已經累積很多經驗，所以如果是發展突刺蛋白的抗原，如 DNA, mRNA 或抗原蛋白應該都「可以」用二級臨床實驗的結果來緊急核准測試疫苗。這些實驗包括以下規範：

• 動物實驗，包括猴子和天竺鼠，都需要證明測試疫苗的安全性和有效性。
• 需要有一期的臨床實驗來證明測試疫苗的安全性。
• 需要二期的臨床實驗來篩選適量的疫苗來施打在人體身上。這個疫苗的量要有安全性而且要能證明可以產生有效份量的抗體，產生的抗體量應該不能低於其他的核准的疫苗。
• 緊急核准後只有少部分的志願者，可以接種疫苗以觀察可能產生的短期和長期的副作用。一旦我們覺得這些副作用並不會造成災難，就可以全民接種這個緊急核准的疫苗。

那裡去買疫苗？

因為現在所有的疫苗都是緊急核准的，所以所有的疫苗都是由政府控制，理論上沒有民間交易疫苗的可能性。美國跟英國（當然也包括俄國和中國）在新冠疫情吃緊的時候就花很多經費在發展新冠疫苗，發展這些比較新的疫苗，包括 mRNA 和腺病毒疫苗，其實已經有至少 10 年的經驗了。但是在美國投資了「超過 100 億美元」的情況下，參與的藥廠才有膽量同時進行研究、發展和生產，把這個需要 5 年的發展期縮短成一年以內。很多廠商都有接受美國政府的補助，包括默克藥廠（Merck）（3 千 8 百萬美元）、嬌生藥廠（J&J）（15 億美元）、莫德納藥廠（Moderna）（25 億美元）、阿斯特捷利康（AstraZeneca）藥廠 (12 億美元）和賽諾菲（Sanofi）和葛蘭素史克（GSK）藥廠（21 億美元）。也因為接受政府的補助所以美國政府可以優先購買核准的疫苗，而輝瑞藥廠（Pfizer）沒有拿政府的錢，但是由於所有的疫苗都是緊急核准，因此所有的新冠疫苗都是由政府提供給政府，沒有民間自由買賣。

疫苗的有效性和安全性

現在美國核准的三種疫苗都非常有效，尤其是對嚴重的、需要住院的，或是會致命的新冠病症非常有效。一般的流感疫苗只有低於 50% 的效果，但這三個核准的新冠疫苗都有高於 90% 的效果。

實驗室的結果證明這些疫苗對於新的變種新冠病毒也都有效。

然而就像很多其他的疫苗一樣，這幾個新冠疫苗也都有副作用，但是大多數的副作用都不嚴重。相較之下比較嚴重但非常非常稀有的副作用是 J&J 和 AZ 疫苗對年輕婦女產生的凝血症，和 Pfizer 疫苗對年輕人產生的心臟發炎。也因為疫苗的高效率、低副作用，所有國家的健康單位都強力推薦所有的人要去接種疫苗。

腺病毒疫苗會改變人體基因嗎？mRNA和腺病毒疫苗有什麼差別？

我了解的是這樣的：

• Johnson & Johnson 的腺病毒疫苗已經有伊波拉病毒（Ebola）的疫苗核准上市，基本上它的安全性已經有相當深入的硏究和了解，所以歐美國家才會核准它上市。
• mRNA 疫苗不會改變基因。Johnson & Johnson（和 AstraZeneca）的腺病毒疫苗已經有進行基因改造所以它不會再複製，而且很容易把突刺蛋白的基因帶入人體細胞，那些感染的人體細胞會在人體內生產 mRNA 去製造突刺蛋白（抗原）。因此 Johnson & Johnson 的腺病毒疫苗是有可能和自然界的腺病毒交換基因，但因為改造的基因是突刺蛋白基因，真正會影響人體或自然界的可能性極低。即使理論上 mRNA 疫苗不會改變人體的基因，也沒有人可以真正擔保它不會有副作用，因為我們對 mRNA 疫苗的了解非常有限。
• mRNA 疫苗需要脂肪微粒（Lipid nanoparticles, LNP）來幫助它進入入體細胞。常用的 LNP 包括 polyethylene glycol（PEG），有些 PEG 分子量很大，的確是有可能在少數人身上產生過敏反應，但現在發現的例子非常少。而且我們對 mRNA 疫苗完全沒有經驗，加上全世界都在用放大鏡檢視，所以過敏的副作用也被誇大渲染了。我們應該要了解「所有的藥都有毒」，但有效劑量的調整可以區隔藥效和毒性。
• Johnson & Johnson 的腺病毒疫苗比 mRNA 疫苗穩定，可以長期儲存在冰箱內，也比較容易送到全球各地。單劑疫苗（如果證明安全有效）也比較可以在全球廣泛接種。

 

報呱小教室

三期臨床實驗 MEMO
一般新藥的三期臨床實驗成功率不高，大約20%；疫苗三期臨床實驗的成功率可能高一些。失敗的原因主要是不夠安全、效果不好（無法在市場競爭）或生產困難。前二個原因主要是在二期臨床實驗後選錯劑量。另外，歐美國家要求三期臨床實驗必須有一定比例的黑人、亞洲人、白人或其他弱勢族群。
截至 2021 年 6 月 1 日止，全世界總共有 10 款疫苗得到緊急使用授權（美國有 3 個），13 款疫苗失敗或停止發展，19 款疫苗進入二、三期臨床實驗。