遲到總比自爆好？美國疫苗「EUA緊急授權使用」QA十問 陳文葳＠轉角國際 20210602

【縛雞之見】
最後一段講得好「領導人民走向曙光的，是專家、科學、透明的資訊與制度，而不是政治口水。」

遲到總比自爆好？美國疫苗「EUA緊急授權使用」QA十問    陳文葳＠轉角國際 20210602

疫情升溫，引發眾多對疫苗安全性、上市流程與如何快速取得的討論。本文彙整近期關於美國疫苗的關鍵字10大問，供關心台灣接下來國產疫苗研發與上市的讀者參考。

問題1：什麼是緊急授權使用（EUA）？

所謂緊急授權使用機制（EUA) 是用於突發公共衛生事件（例如當前的 COVID-19 大流行）時期，用來促進醫療產品（例如疫苗）研發與使用的法定監管流程。一般藥物需要經過嚴格的審查流程，但面對緊急的公共衛生事件時，容許（以下簡稱FDA）美國食品藥品監督管理局在符合法定標準與要件時，以專案方式讓未經一般流程批准的醫療產品適用於大眾，用以診斷治療、預防嚴重或危及生命的疾病。但因為EUA是用來因應緊急狀態，所以EUA許可並不能替代一般的藥證許可，藥商若要使疫苗能常規化地進入商業市場，還是必須回過頭走一般取得藥證的流程。

問題2：什麼情況下可以啟動EUA？

因為EUA只運用在緊急或大規模的公共衛生事件，而不能取代一般的常規藥物審查流程，因此美國的食品、藥品和化妝品法明確規定了EUA的啟動時點和標準。根據法律，藥商要能對疫苗展開EUA審查，必須先由聯邦政府認定現況已經符合「緊急公衛事件」的標準，而且通常需要確定在沒有其他充分、經批准且可用的替代方案下，才能由聯邦政府審查由藥商提交的疫苗許可申請，並規劃後續的追蹤、檢驗、查核與許可期限。

問題3：為什麼會有EUA？過去美國有啟動過EUA嗎？

美國的EUA程序並不是Covid-19疫情期間才發明的制度，911事件後美國陷入大規模生化武器入侵隱憂，以及卡崔娜風災後對美國境內大規模傳染病流行的預防，都是引發美國發展緊急應變醫療的原因。

美國過去曾在1976年的豬流感（亦即H1N1 A型流感）期間研發疫苗時，由福特總統擔任疫苗總加速師，啟動「國家疫苗方案(National Vaccication Program)」，但因為欠缺相應的緊急啟動法制，使得默克製藥公司（Merck）所研發的疫苗用於壓制H1N1的大流行時，陷入政治口水。

之後隨著美國相關法制，包括於911事件後通過「生物盾法(Bioshield Act of 2004)」建構「緊急醫療對策(Medical Countermeasures, CMC)」的應用法制，才逐漸建構EUA制度。

問題4：EUA疫苗怎麼審查？

既然疫苗是用來救命，因此要能「有效」又「安全」，而且必須加速上市的期程，因此EUA是疫苗的專案與快速通關審查——它的流程是：藥商在取得研發成果並經過人體與臨床實驗後，向FDA提出請求，由FDA的內部與外部專家共同審查決定是否核可。

而FDA審查藥品可不能亂審，因為法律規範了FDA進行審查的條件與標準，主要包括：該疫苗是否符合法定所要求的研發流程、是否取得足夠的數據資料證明它安全且有效、使用的生化原料是否真能量產、未來能否量產、運送等等。而為了讓FDA內部與外部醫療專家有效審查，法律也規定藥商必須提供研發成分、實驗數據、個案資訊、追蹤結果和風險分析報告等文件與資料。

另一方面，FDA也可以透過其他外部或自行取得的科學證據資料來進行駁核；但事實上，醫療專家面臨EUA專案駁准時，往往備受政治壓力。

例如2020年，川普為了讓當時由諾華集團（Novartis）所研發的新冠肺炎藥物「羥基氯奎寧」快速獲得許可，先施壓FDA，並試圖在審查的專家獨立小組中，安插具高度爭議與政治化的成員。期間FDA內部人員與外部專家皆一再警示：該藥物原先用於抗瘧疾，對治療Covid-19有高度風險，但川普持續向 FDA 官員施壓，最終FDA不得不在川普公開聲明治療新冠肺炎的藥物已完成後，給予高度限制條件的許可。

當然，2020年6月，距離奎寧取得許可後短短2個月，FDA 就撤銷了該藥物的許可。

問題5：EUA疫苗到底有沒有經過測試？

EUA專案只是讓疫苗有機會比較快運用於疾病防治，因此並不代表EUA專案取得許可的疫苗，不需要經歷法定檢驗流程。目前美國境內研發的兩款疫苗，都經歷一定數量且具有代表性、符合統計上抽樣方式的人體試驗，且每個階段的測試都有一定的目標，測試的規模與方式也有所不同。

一般來說藥商於EUA專案中，需完成三階測試且提交科學證據和分析報告後，才能獲得FDA許可，但EUA也允許藥商在完成二階測試而能取得足以證明疫苗「有效且安全」的科學證據後，先提交中期分析報告取得暫時性許可，並待繼續完成三期臨床療效試驗後，再繼續提交最終分析報告，證明該疫苗已完成全部測試階段，有效且安全無虞。

問題6：三階測試到底做什麼？怎麼做？

三階測試有不同的測試方法與目標，目的是持續地確認疫苗安全且有效。

一階（phase 1）測試是安全性測試，具體做法是將疫苗接種於較小規模的健康人體，以評估增加劑量的安全性。至於是否有效，則還停留在初期階段，因為在這個階段實驗者只能獲得該疫苗在人體中誘導免疫反應效果的初步資訊。

順利完成一階測試的疫苗才能進入二階（phase 2），也就是臨床短期風險和效用的評估。這個階段除了受試者的數目增加，測試者還要納入「隨機對照」研究方法，系統性地對數百名健康狀況不同，且來自不同人口群體的受試者進行各種劑量安排測試，以及不良反應個案的追蹤調查。到了這個階段，藥商已經能獲得施打疫苗後，常見的「短期副作用」資訊，且能確認劑量與免疫反應之間的基準值與效果。

三階（Phase 3）則納入更廣泛人口群體，並以施打疫苗的群體為母體，先向千人以上的群體施打後，再進行隨機對照研究。為了更高程度驗證已經取得的疫苗免疫反應和安全程度資訊，這個階段還納入「施打安慰劑」的對照組，供實驗者免疫反應的評估。

問題7：藥商到底申請時要提供什麼資料？FDA審什麼？

申請EUA的藥商，必須將各階段的研究參與者資訊、測試中所形成的非臨床、臨床與製造數據提供予FDA 進行全面評估。而FDA在核准時，則必須就能取得的所有資訊，進行疫苗的安全性與有效性的損益分析，也就是比較已知和潛在的疫苗益處是否高於疫苗的已知和潛在風險——即是疫苗打下去，是否利大於弊。

依法藥商提交EUA申請時，至少必須包括以下資料：

• （1）第一期和第二期測試所積累的所有安全數據與實驗資料。
• （2）第三期測試（如果已經完成）的數據與實驗資料，以及完成該測試後，至少 2 個月的中位數追蹤調查，意思是說，藥商必須提交完成 3 期臨床試驗後，至少有一半受試者至少經歷2 個月後的免疫與不良反應追蹤資訊。若未完成，則需提交期中分析報告。
• （3）三階段測試中，至少包括3000名受試者的安全數據與免疫反應資料，能證明受試者安全無虞比例。
• （4）關於嚴重不良個案和特別不良個案於測試後至少 1 個月以上的追蹤資訊。

FDA亦可要求藥商提供化學、製造和控制資訊，廠商因此也須提供所需之數據、製造流程資訊。必要時，FDA 也會在書面資料以外親赴現場審查，或查核藥商的歷史合規記錄，來評估申請廠商是否可能對疫苗進行符合標準之品管。

問題8：EUA審查流程怎麼跑？會不會關起門來打假球？

廠商提出EUA申請前，需經歷一系列疫苗測試、資訊彙整與評估分析的流程。因此，從疫苗製造商的角度來看，申請EUA流程的第一步，即是提交疫苗開發過程到的資訊，並用這些資訊形成分析報告讓FDA審查。

一般來說，廠商可以決定是否等所有分析報告都完成後，再決定要不要送件，但為了使審查資訊完備，FDA所規範的審查流程指引，也允許廠商在檢附一定文件與資料後，與FDA先期討論申請EUA的時點並進行「預審」。這個階段，FDA會召集名為「數據安全監測委員會」的獨立小組，對相關審查數據進行預審，以便藥商依據該專家小組對相關數據的解釋與建議，進一步調整或選擇是否繼續進行正式申請流程。

等FDA收到藥商正式的申請資料後，FDA會分別邀集內部專家與外部專家進行分別審查，後者就是由來自全國各地的外部科學和公共衛生專家組成的諮詢委員會會議，以便公眾和各界外部專家能夠清楚地了解FDA正在評估的數據與資訊，並據以就是否授權緊急使用進行准駁。會議召開後，FDA會再納入諮詢委員會議的結論與意見，繼續審查決定是否給予許可。

問題9：EUA疫苗打下去出人命怎麼辦？

藥商取得許可後，並不是就可以高枕無憂不受監控。FDA在給予許可時，會同時要求藥商提交安全控管的後續追蹤計劃，範圍包括在該疫苗取得緊急授權使用後，若發生死亡、住院和其他嚴重或臨床顯著的不良事件時的通報流程和應變治療方式。

藥商有義務在「嚴重非尋常不良反應」發生時，隨時通報FDA，以便FDA持續監控疫苗的安全性，並滾動式檢討進行新的損益評估分析，確認是否繼續給予或撤銷許可。

目前美國還在現行的「因應COVID-19疫苗接種計劃」下，建構由聯邦政府、FDA、CDC與疫苗接種機構共同合作的各種通報系統與資料庫，包括疫苗不良事件報告系統（VAERS）、疫苗安全數據鏈 （VSD）、生物製品有效性和安全性計畫（BEST）和醫療保險索賠數據資料庫等。

問題10：疫苗接種者有什麼權利？美國可以強制施打疫苗嗎？

FDA規定，疫苗施打機構必須向接種者進行風險告知，或提醒接種者FDA有提供所謂的「事實說明文件（fact sheets）」，內容包括與疫苗相關的風險與效益資訊，以及接種者可以用於預防疾病的其他可用替代方案。

接種者亦有權依據其個人判斷選擇接受或拒絕疫苗接種。目前美國境內都無法強制人民施打疫苗。

以上10問彙整美國救命疫苗的現行核可機制。美國自2020年疫情大爆發，幾經封城、口罩防疫之爭，總算透過疫苗施打而讓疫情漸獲控制。過去一年來，伴隨美國走向復甦之路的，是藥商的疫苗研發能量、完善的緊急醫療應變措施和EUA審查中，內外部專家的共同努力與監督。

當然，美國經驗也來自歷史教訓，但也正因為這些歷史經驗，讓美國得以一步步地創建制度並帶動醫學研發。在大疫情時代，領導人民走向曙光的，是專家、科學、透明的資訊與制度，而不是政治口水。