台灣疫苗進度落後沒⾯⼦？國產疫苗不要急著上路 陳建煒＠國家生技醫療產業策進會 20210309

【縛雞之見】
台灣的疫苗，來源有三：直接購買、自行發展、COVAX。遺憾的是，幾乎與預想背道而馳。
直接購買：林全的德國BNT、傳言中的搶食、沒有即時爭取moderna
自行發展：沒有第三期試驗結果，卻預告在七月底上路。此時，股價已從30漲到417。難怪有名嘴在「亂講」！
COVAX：現在來的三批AZ，都是透過WHO的分配的，非常諷刺。但我們配到的是COVAX總數1/1000。
無論如何，疫苗牽涉龐大利益，就不難看出為何前兩條線有激烈競爭的影子。

台灣疫苗進度落後沒⾯⼦？國產疫苗不要急著上路     陳建煒＠國家生技醫療產業策進會 20210309

新冠肺炎的狀況在國際間瞬息萬變，3⽉3⽇我國向AstraZeneca公司直接購買的疫苗已有部分運抵台灣；隨著疫苗在國內即將開始施打，我國政府現⾏對疫苗的態度是「外購」及「國產」併⾏，宣稱訂購量已有數千萬劑，然⽽這其中有的是「先進國家已核准緊急使⽤的疫苗」，有的卻是「還在研發中、臨床數據有限、尚未核準」的國產疫苗。

從嚴謹的科學⾓度⽽⾔，把兩者放在⼀起並提是不適當的；這或許不是發⾔者的原意，蔡總統2⽉18⽇在臉書向國⼈說明疫苗外購及研發進度的圖表中亦清楚地將兩者加以區隔〔1〕；但有些媒體報導中，以加總的⽅式來描述卻可能給⼈錯誤的印象〔2〕。

針對國產疫苗，兩位醫界的前輩曾在近期撰⽂評論〔3〕〔4〕，筆者亦將以臨床試驗專業之教育者的⾝分，就國產疫苗的臨床評估進⾏深⼊分析。

現今在台灣談「國產疫苗」，已摻⼊許多⾮科學的考量，從國家安全、⽣技政策、⺠族⾃尊，到不能在枱⾯上說、可⼤撈⼀筆的股價波動，都可能是⼀些⼈討論這議題的動機，也因此出現了⼀些似是⽽⾮的⾔論。

此⽂絕⾮要「唱衰」國產疫苗，許多⼈（包括沒有利益衝突的筆者、正派經營的廠商、研究團隊、正當的投資⼈、熱⼼為台灣打氣者 ...）都希望國產的疫苗有效，然⽽⽣技研究並⾮靠「願望」就能成功，還是要遵循科學及法規的準則進⾏研發和驗證；本⽂將就事論事，從實證⽴場加以説明。

疫苗效⼒評估並不簡單

雖然鄧⼩平不是醫⽣，但他的名⾔「不管⿊貓⽩貓，捉到⽼⿏就是好貓」⽤作醫療產品（包括疫苗）的核准原則卻很適當，以下就此分兩 點說明：

第⼀、對⼀般⼈⽽⾔，「是否捉到⽼⿏」很容易判斷，但判斷「⼀個疫苗是否有效」，卻不是那麼簡單。

以治療實體癌症病患為例：⼀個可供參考的療效指標是「腫瘤縮⼩」，另⼀個療效指標是「病⼈可以活⽐較久」；筆者若患有實體癌症（如肺癌），醫師告知有兩種藥，A可讓腫瘤縮⼩，但還不知道能否延⻑壽命、B則已有臨床試驗發現可延⻑壽命，那麼我會選 A 還是 B？哪個指標⽐較重要？

施打疫苗後，⼈體的免疫系統會產⽣中和抗體及許多的細胞反應來對抗病毒，在這些對抗病毒的武器中，中和抗體⽐細胞反應容易測量，故被視為⼀個替代的療效指標（surrogate end point)，然⽽「施打疫苗、有產⽣中和抗體」就等於「捉到⽼⿏」了嗎？應該不是！更重要的是能預防有臨床症狀的新冠肺炎，特別是重症（要住加護病房、⽤呼吸器、葉克膜或死亡）；因此先進國家如英國、美國及歐盟的藥政管理單位核准疫苗緊急授權使⽤（EUA）的條件，並不是中和抗體的產⽣，⽽是必須看到疫苗能有效地預防有臨床症狀的新冠肺炎。

第⼆、「⿊貓、⽩貓、⿈貓、花貓...」的概念，如果⽤在疫苗及藥品，就是不同的平台及作⽤機轉，如mRNA、蛋⽩質、病毒載具、滅活疫苗等，雖然這些⽣物機轉在學理很重要，但卻不應是核准疫苗時主要的考量標準。

醫學⽂獻及醫療產品發展過程中「理論上有效、初期⼈體試驗有效，但⼤規模臨床試驗發現是無效或有害」的案例太多了，再具有吸引⼒的理論，還是需要⼤規模臨床試驗加以驗證，這才是近代實證醫學的精神。

球員、教練、裁判

「這疫苗的學理基礎紮實，⼜在兩、三千⼈中產⽣中和抗體，⾜夠做為核准EUA的證據嗎？」這應由藥政管理單位，如我國⾷品藥物管理署（本⽂以下簡稱為⾷藥署）來決定。

醫療產品會直接影響⺠眾健康，⼜具有龐⼤的商機，要怎樣評估、根據怎樣的科學標準，要有⼀個有公權⼒的單位訂出相關的技術準則，有如球賽中公正的裁判，⽽廠商則如球員，在清楚可⾏的技術準則下進⾏藥品及疫苗研發，過去數⼗年國際間醫療產品的研發都是遵循這樣的模式。

美國官員⼒抗⽩宮壓⼒堅持「臨床效果」評估

我國藥政管理系統師承美國FDA，我們就來看看美國這次對新冠肺炎疫苗的做法。

前述「這疫苗的學理基礎紮實，⼜在兩、三千⼈中產⽣中和抗體」的問題，在2020上半年確曾被討論，當時的美國有很⼤的經濟及政治壓⼒（時任總統要競選連任，如果疫苗很快上市、可安定⺠⼼，不管有沒有效，都是可炫耀的政績），但美國醫學界秉持實證醫學的態度，⼤⼒反對，認為臨床效果（即預防重症）才是有說服⼒的證據。

美國FDA 畢竟是有深厚的實證醫學⽂化，有眾多的技術官員，他們⼒抗來⾃⽩宮的壓⼒，在2020年6⽉底公告了技術準則，要求疫苗試驗 對臨床效果進⾏評估，⽽⾮只看中和抗體的效價，廠商也都認同，並依該準則設計了相應的臨床試驗，各試驗為精確評估臨床效果⽽收案數萬⼈，並努⼒在數⽉間將試驗完成，這其中涉及的眾多眉⾓，都已曾在專業論⽂中討論。〔5〕

美國「超光速⾏動」 教練＋球員尊重裁判

美國是⾃由市場，在⽣醫領域政府鮮少主動輔導個別廠商，但在新冠肺炎的龐⼤壓⼒下，政府的研究單位都下場扮演教練和廠商合作，出錢出⼒以加速研發，相關政策稱之為「超光速⾏動」（Operation Warp Speed）。

為了賽事順利進⾏，裁判、教練、及球員之間無可避免需密集溝通，但教練及球員會尊重裁判，裁判則按照已公告的技術準則去進⾏疫苗數據的評估，最後FDA都會召開⼀個專家委員會，邀請沒有利益衝突的專家來討論，全程公開轉播，可以説是裁判⼜請額外的獨⽴裁判來協助，以昭公信；參與的各⽅嚴守分際是最重要的態度，因為若美國FDA在此疫情動盪時期失去了公信⼒，真的是會動搖國本。

台灣技術準則如何定義「有效性」？

在台灣，媒體報導⾷藥署在2020年10⽉底制定核准疫苗 EUA 的技術準則：「只要是藥廠的第⼆期臨床試驗收案⼈數達3千⼈，⽽且追蹤確認安全性以及有效性，就可以先量產100萬劑，優先給⾼⾵險族群施打。」〔6〕 然⽽，該技術準則並未對外公告「有效性」是指「對重症的預防」（如歐美英的要求）？還是「中和抗體的效價」（替代性的指標）？考量台灣根本沒有社區感染的現況，打疫苗的沒有重症、不打疫苗的也沒有重症，在本⼟進⾏的試驗⾃然無法評估重症預防的效果，所以合理的推測當時是以中和抗體為有效性指標，在當時無任何疫苗被證實能預防重症、各國⼈⼼惶惶的時空背景下，筆者對此準則雖抱持懷疑、但仍予以尊重。

然⽽四個⽉後，在我國未曾公告技術準則內容有所更新之情況下，從去年⼗⽉底「先量產⼀百萬劑」的說法，在沒有任何更具說服⼒的數據⽀持下，近⽇有些媒體已報導，2021年中將有數百萬，甚⾄千萬劑以上的國產疫苗可供施打〔7〕。

技術準則隨疫情演變 在此要多談⼀個技術問題。

話說回來，利⽤替代的療效指標，作為藥品的核准基礎是有先例可援的。例如降⾎壓藥，可降低⾎壓即可核准，不需事先證實可以預防中⾵及⼼肌梗塞，因為⾎壓及中⾵和⼼肌梗塞的關係是有多年的實證研究結果來⽀持，藥政管理單位可接受這替代指標；在疫苗研發領域，也曾探討此議題〔8〕，但尚未有定論，何況醫學界對抗新冠肺炎，僅有⼀年多的經驗，實證數據有限。

這⼀年多以來，雖已有超過數⼗萬⼈的臨床試驗資料，但其⾎清中的中和抗體及細胞反應數據，應該還在分析中，若有⼀天這些數據都公告了，經過集中分析後，或許可以客觀地評估中和抗體、免疫細胞反應等在預防重症中所扮演的⾓⾊；技術準則也會隨疫情發展⽽演變，美國 FDA 於 2021年2⽉22⽇公告的技術準則正是如此⽽來。

隨著變種病毒的出現，各疫苗公司已在發展下⼀代的疫苗（例如 Moderna 的 mRNA-1273.351），因為同⼀平台的第⼀代疫苗已透過臨床試驗證實能有效預防重症，故美國 FDA 對同⼀平台之下⼀代疫苗，只要求能對變種的病毒產⽣⾜夠的中和抗體即可。該技術準則和我國對國產第⼀代疫苗「可能」只要求有中和抗體數據即核發 EUA 是不同的。

另外，由於各疫苗廠⽤來定量中和抗體的⽅法是不同的，要⽐較不同試驗的中和抗體數據亦⾮易事。在前述美國 FDA 所公告的技術準則中即明確指出「尚無數據可確認中和抗體的效價要多⾼，才能預防有臨床症狀的新冠肺炎。」〔9〕

「做完⼆期試驗，6⽉或7⽉可打疫苗」之說法，或許來⾃專業素養不⾜的媒體報導，因其遺漏了重要步驟，正確的流程應該是「先有合理、清楚可⾏、可受公評的技術準則，再設計並執⾏臨床試驗，做完試驗後讓證據説話。」

現在試驗開始進⾏，教練和球員都應遵守規則，雖然有些媒體會很有興趣，但疫苗廠及試驗主持⼈都不應在此階段，即宣稱⾃家的疫苗有多好，⽽應該讓⾷藥署及醫藥品查驗中⼼的技術同仁進⾏獨⽴的專業判斷。

要⾯⼦、還是裏⼦？炒短線？還是放眼⻑線？

如果把疫情發⽣⾄今之歷程視為學期前段，台灣的期中考成績是全球前幾名⽏庸置疑、可喜可賀，不過下⼀次考試的考卷可不同了。筆者認為，只要我們捉住防疫重點，仍可成功地保障國⺠⽣命安全，若不急於開放國⾨，在現今堅壁清野的⼊境管制措施下，先讓第⼀線醫護⼈員施打疫苗，低⾵險者慢⼀點施打，影響不⼤。

韓國已於2⽉26⽇開始施打疫苗，並有雄⼼在九⽉底達成70%的接種率〔10〕，我們的進度暫時落後好像⾯⼦掛不住，但我國外購的疫苗終將在未來數⽉間陸續抵台，加上我國優異的疫苗接種系統，只要繼續落實現⾏的防疫措施，國⺠⽣命安全仍將受充分的保障。

國產疫苗不必匆促上路

隨著富有國家疫苗接種的普及、疫苗公司產能的提升，疫苗取得會慢慢轉為買⽅市場。

Moderna公司2⽉25⽇公告2020年的財務報告及2021 年的預測，今年的⽣產量⾄少可達七億劑，並朝⼗億劑的⽬標努⼒。

美國 FDA 2⽉27⽇核准了Johnson& Johnson公司（簡稱J&J）的疫苗，拜登總統隨即動⽤「國防⽣產法案」（Defense Production Act） 所賦予其之權⼒，促成另⼀家疫苗⼤廠和J&J共同⼤量⽣產疫苗，並將全美國成年⼈完成接種的⽬標達成⽇期提前⾄2021年5⽉。

歐洲的全⾯接種雖然會晚⼀點完成，但可預⾒今年下半年的疫苗市場會很不⼀樣，我們應密切注意 COVAX 及其他疫苗的發展（如 Novavax及CureVac的疫苗），但不必急於在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。

國產疫苗進軍國際需進⾏第三期試驗

筆者在業務上和國內幾家疫苗公司都有互動，這些公司都知道⽣技產業本就有潛在的財務⾵險，也有相當的技術及⽣產能⼒。然⽽，我國政府能夠做到的、出錢出⼒畢竟有其限度，去年時代雜誌（Time）統計了美國政府對各疫苗廠的投資及預先採購，截⾄2020年12⽉中，總⾦額是124億美元〔11〕。

⼤規模臨床試驗需要龐⼤的資⾦及技術，我們政府對各國產疫苗公司數億台幣的財務補助，相⽐⽽⾔是不⾜的。國內兩⽀疫苗的第⼆期臨床試驗已開始收案，各醫學中⼼的主持⼈都是國內醫界精英，如能在台灣完成優質試驗，不管結果如何，都是正⾯的經驗，我們應全⼼⽀持這些試驗。⻑遠來看，我們的疫苗若欲進到國際市場，仍然須到國外進⾏第三期試驗、證明能預防重症。

遵循國際技術準則國產疫苗才有競爭⼒

「為了國家安全，我們要發展疫苗產業」已是⽼掉⽛的議題了，從 2003 年的SARS、2009年的 H1N1流感，直到現在，不曉得多少政府⻑ 官及學者專家都講過了，平時不燒香、臨時抱佛腳是沒有⽤的。在現今疫情之下，有效防疫並讓整體經濟能隨國際經濟復甦⽽活絡發展是當務之急，如能「順便」發展疫苗產能也很好，但兩者畢竟不同，輕重緩急宜有先後順序。

2020年10⽉時因全球疫情告急、國際疫苗研發尚未⾒實效、⾵聲鶴唳之際，可考慮放寬標準使國內廠商得以加速量產百萬劑疫苗以解燃眉之急，然⽽在國際間陸續出現具療效實證之疫苗後，相關技術準則應跟隨國際標準⽽演變；要厚植⽣技產業，不能只看短期，還是要遵循國際的技術準則，我們的產品才會有國際競爭⼒，這才是正途，揠苗助⻑對有意⻑期發展的公司未必是好事。

總結⽽⾔，從2020年1⽉⾄今，台灣⺠眾有幸活在⼀個和其他許多國家疫情發展迥異的平⾏世界，筆者⾮常珍惜；隨著新冠肺炎疫苗在國際間的普及，或許在今年北半球的夏天就可看到疫情的舒緩；然⽽隨著變種病毒的出現，疫苗的研發，包括不同技術平台的第⼀代疫苗及同⼀平台下的第⼆代疫苗，都會繼續進⾏。期望我國藥政管理單位能採⽤最即時的技術準則，⽤同⼀標準、客觀地評估國內外疫苗，以保障國⼈健康。